子科生物報道：根據約翰霍普金斯大學(xué)醫學(xué)院、約翰霍普金斯金梅爾癌癥中心及其彭博~金梅爾癌癥免疫治療研究所的研究人員進(jìn)行的一項新研究，腫瘤微環(huán)境中的一種叫做流星蛋白樣(METRNL)的蛋白質(zhì)會(huì )消耗T細胞的能量，從而嚴重限制它們對抗癌癥的能力。找到阻斷METRNL信號對腫瘤浸潤性T細胞影響的方法，可能會(huì )讓這些免疫細胞重新獲得消除腫瘤所需的能量。

關(guān)于這項工作的報告發(fā)表在8月6日的《免疫》雜志上。

在醫學(xué)文獻中，METRNL曾被描述過(guò)——最初是通過(guò)在脂肪細胞的線(xiàn)粒體(能量工廠(chǎng))上戳洞，使它們產(chǎn)生熱量，從而起到保暖或使動(dòng)物(和人)保持溫暖的作用。然而，該研究的主要作者、約翰霍普金斯大學(xué)神經(jīng)外科助理教授克里斯托弗·杰克遜(Christopher Jackson)醫學(xué)博士說(shuō)，此前人們并不知道它在癌癥或T細胞中有活性。

Jackson解釋說(shuō)，當T細胞試圖消滅腫瘤時(shí)，慢性刺激/壓力狀態(tài)會(huì )導致它們分泌METRNL。一旦METRNL被分泌出來(lái)，它就會(huì )與線(xiàn)粒體相互作用，并在電子傳遞鏈上戳洞，電子傳遞鏈是一組參與產(chǎn)生能量的蛋白質(zhì)。當T細胞無(wú)法滿(mǎn)足自身的能量需求時(shí)，它們就會(huì )停止殺死癌細胞的努力，從而使癌細胞得以繁殖和擴散。

“其他人已經(jīng)證明代謝功能障礙限制了T細胞對抗癌癥的能力，但我們是第一個(gè)描述導致這種情況發(fā)生的離散信號通路的人，之前的大部分工作都關(guān)注腫瘤中缺乏特定營(yíng)養物質(zhì)如何限制T細胞的功能。問(wèn)題是這很難修改，因為很難將正確的營(yíng)養物質(zhì)注入腫瘤并引導它們進(jìn)入T細胞。通過(guò)靶向信號通路，我們可能會(huì )做得更好，因為我們可以阻斷或打開(kāi)或關(guān)閉它，但到目前為止，還沒(méi)有人發(fā)現這樣一種通路，可以恢復腫瘤中T細胞的代謝健康?！?/p>

在一系列的實(shí)驗室研究中，研究人員首先研究了以前未經(jīng)治療的腦腫瘤(膠質(zhì)母細胞瘤)、前列腺癌、膀胱癌和腎細胞/腎癌患者的腫瘤組織和血液中的T細胞，并進(jìn)行了RNA測序，試圖確定導致腫瘤功能障礙的基因。METRNL是表達量最高的基因。

接下來(lái)，他們想找出是什么讓T細胞首先分泌METRNL，發(fā)現原因是慢性刺激。正常情況下，免疫系統在對抗感染時(shí)被激活，然后在疾病消退時(shí)減弱。但在癌癥的情況下，T細胞受到長(cháng)期刺激，導致它們功能失調。研究還發(fā)現，腫瘤中的其他免疫細胞(如巨噬細胞和樹(shù)突狀細胞)也會(huì )分泌METRNL，但它只對T細胞起作用。

進(jìn)一步的研究表明，METRNL直接作用于線(xiàn)粒體，并使電子傳遞鏈解耦。當T細胞失去能量并開(kāi)始衰竭時(shí)，它們會(huì )增加使用葡萄糖(天然糖)作為備用能量來(lái)源的嘗試。但是，由于腫瘤環(huán)境的葡萄糖含量很低，它們繼續掙扎并最終死亡。這是腫瘤繼續生長(cháng)的一種方式。在研究人員的研究中，在不同癌癥類(lèi)型的模型中刪除METRNL普遍會(huì )延遲腫瘤的生長(cháng)。

最后，研究人員觀(guān)察到，METRNL是通過(guò)一個(gè)名為E2F的轉錄因子家族(控制遺傳信息從DNA到RNA轉錄速率的蛋白質(zhì))激活的，它依賴(lài)于一個(gè)名為PPAR delta的受體發(fā)出的信號，并且調節這些下游因子可以阻斷METRNL的作用。

Jackson說(shuō)，接下來(lái)的步驟是確定如何幫助病人。他和他的同事們正在積極研究不同的方法來(lái)靶向METRNL-E2F-PPAR德?tīng)査緩交驅邢蛑委熍c其他免疫療法相結合。

他說(shuō):“我們認為，目前一些免疫療法失敗的原因之一是，它們需要從免疫細胞中獲得更多的能量，而免疫細胞的功能已經(jīng)在下降?！薄白钄噙@一途徑可能會(huì )讓這些過(guò)去可能無(wú)效的免疫療法變得更有效，因為T(mén)細胞將有足夠的燃料來(lái)滿(mǎn)足增加的需求?！?/p>